Die Los Santos Vagos waren in einen langen Bandenkrieg mit den Varrios Los Aztecas involviert, einer anderen lateinamerikanischen Gruppierung. Sie arbeiten eng mit den Ballas im Drogengeschäft zusammen und haben auch Verbindungen zu den San Fierro Rifa, obwohl die Vagos anfangs eine Abneigung anderen lateinamerikanischen Banden gegenüber hatten.
Die Vagos treten zum ersten Mal in der Handlung auf, als Lance „Ryder“ Wilson und Carl Johnson einen mit Munition beladenen Zug in East Los Santos überfallen wollen, nachdem Frank Tenpenny sie darauf aufmerksam machte. Als die beiden jedoch ankommen, sind gerade einige Vagos-Mitglieder dabei, den Zug zu entladen. CJ und andere Grove-Street-OGs können allerdings alle Vagos töten und die Munition an sich nehmen.
Später, während der Mission OG Loc, Carl und OG Loc jagen Locs ehemaligen Vagos-Knastbruder Freddy durch Los Santos, da er Loc angeblich ein paar Reime gestohlen hat. Sie können Freddy und andere Vagos-Mitglieder beim Basketball-Feld in East Los Santos stellen und töten sie kurze Zeit später. Als sich wenig später auch Big Smoke meldet, weil er Probleme mit ein paar Vagos hat, tötet Carl einen fliehenden Vagos-Drogendealer, nachdem der zweite Händler von Smoke erschlagen wurde, weil er ihm nicht das Gras geben wollte. Kurze Zeit später erfährt Smoke von Tenpenny, dass gerade ein paar Vagos und San-Fierro-Rifa-Mitglieder einen Deal abschließen. Als die beiden am Standort ankommen, bemerken die Vagos die beiden und springen auf einen abfahrenden Zug. Carl und Smoke verfolgen die fliehenden Vagos mit einem Motorrad und können sie wenig später töten. Auch Tenpenny hat seine Probleme mit den Vagos, also schickt er Carl zu einem Haus in East Los Santos, das von Vagos-Mitgliedern bewohnt wird. Carl wirft mehrere Molotow-Cocktails in die Fenster des Hauses, das daraufhin ausbrennt.
Als Carl und Cesar Vialpando Los Santos verlassen, übernehmen die Vagos alle Varrios-Gebiete, darunter El Corona und Little Mexico. Die Vagos werden immer mächtiger und beginnen, Drogen zu verkaufen und von den Russen Waffen zu kaufen – Crack und Kokain. Diese Tatsachen realisieren Carl und Cesar wenig später, können aber nichts mehr tun, da Los Santos zu gefährlich für sie geworden ist.
Die Vagos kontrollieren die ehemaligen Aztecas-Gebiete bis zu deren Zurückeroberung durch Carl, Cesar und ein paar hochrangige Varrios-Mitglieder. Die Vagos sind aus diesem Grunde gezwungen, El Corona und Little Mexico zu verlassen und zu ihren Gebieten in Norden von Los Santos zurückzukehren.